Nature Metabolism volume 5、pages 1319–1336 (2023)この記事を引用
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ヒトにおける褐色脂肪組織 (BAT) の活性化は、肥満と代謝性疾患を治療するための戦略です。 今回我々は、SLC6A4によってコードされるセロトニントランスポーター（SERT）が、セロトニンを介したヒトBAT機能の抑制を防止することを示す。 ヒト初代褐色脂肪細胞および白色脂肪細胞のRNA配列決定により、SLC6A4はヒトでは高度に発現されているが、マウス、褐色脂肪細胞およびBATでは発現されていないことが示されている。 セロトニンは脱共役呼吸を減少させ、5-HT2B 受容体を介して脱共役タンパク質 1 を減少させます。 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) セルトラリンによる SERT 阻害は、細胞外セロトニンの取り込みを妨げ、それによって褐色脂肪細胞に対するセロトニンの抑制効果を増強します。 さらに、セルトラリンが健康なボランティアのBAT活性化を低下させ、SSRI治療を受けた患者は、対応する対照とは異なり、室温でBATによる18F-フルオロデオキシグルコースの取り込みを示さないことがわかりました。 BAT 熱産生の阻害は SSRI 誘発の体重増加と代謝機能不全に寄与する可能性があり、末梢セロトニン作用を低下させることが肥満と代謝性疾患の治療法となる可能性があります。
約 15 年前に成人で BAT が同定されたことにより、肥満や、2 型糖尿病や脂質異常症などの関連代謝疾患を治療するための新しい戦略として、この組織を活性化することへの関心が再燃しました。 BAT は、非震え熱産生と呼ばれるプロセスで熱を生成するためにエネルギー消費量 (EE) を増加させ、寒冷環境でも体温を維持する熱産生器官です2。 これは主に、電子陽子勾配の伝達を可能にして、BAT におけるアデノシン三リン酸合成からのエネルギー生成を切り離す独自の熱産生タンパク質脱共役タンパク質 1 (UCP1) によって達成されます。 ヒトの BAT はげっ歯類の BAT と多くの類似点を保持しています。 例えば、ヒトBATは震えのない熱産生に寄与し3、機能的なUCP1を含み（参考文献4）、寒さによって活性化され5,6、交感神経の調節下にある7。 ヒト BAT は、局所的なトリグリセリド貯蔵やその他のエネルギー基質の利用に加えて、寒冷誘起熱産生 (CIT) を促進するために、大量のグルコースを取り込みます 8。 この高いグルコース取り込みは、通常 CT (PET-CT) と組み合わせた 18F-フルオロデオキシグルコース-陽電子放射断層撮影法 (18F-FDG-PET) の使用によって利用され、BAT 質量を定量化し、ヒトにおける活動のマーカーとして機能します9。 成人では、BAT は鎖骨上、腋窩、脊椎傍、腎臓周囲の脂肪蓄積部などのいくつかの場所で見られ、肥満では BAT の量と活性が低下します 5、10、11。 EE の増加に加えて、ヒトの BAT 活性化はインスリン感受性 12 と脂質クリアランス 13 を改善し、BAT の存在は、特に肥満者の心臓代謝疾患の減少と関連しています 14。 そのため、心臓代謝性疾患の新しい治療法として BAT を活性化することに大きな関心が寄せられています。
成人において BAT 活性が増加する可能性があるという最初の概念実証は、断続的な寒冷曝露を繰り返した研究から得られました 15,16。 ただし、寒冷曝露は時間がかかり、不快感を引き起こす可能性があるため、室温でBATを活性化する薬物療法の方がより適切な治療アプローチである可能性があります。 現在まで、成人を対象とした研究は主に、EEを増加させ、代謝パラメーターを改善する交感神経刺激薬ミラベグロン（β3作動薬）に限定されてきた。 しかし、ミラベグロンは血圧と心拍数を上昇させ、慢性投与の可能性を制限します7、17、18。 線維芽細胞成長因子 21 やいくつかの骨形成タンパク質 19 など、げっ歯類の褐変を誘発し、EE を増加させる多くの因子が同定されています。 しかし、これらの薬剤はいずれもまだ患者の治療に成功していません。 重要なことは、ヒトではBAT活性を急激に増加させるが、げっ歯類では熱産生を減少させるグルココルチコイドによって例示されるように、ヒトとマウスのBATの調節には違いがあるということである20。 これらの結果は、ヒトのBAT活性化を調節する経路を理解し、安全な治療法を開発するために、ヒトのBAT生理機能を詳しく分析する必要性を強調しています。 不死化ヒト褐色脂肪細胞からのデータにより、これらの経路についてさらに理解が深まりました 21,22。 ただし、不死化により細胞の分子特性が変化する可能性があります。 したがって、初代ヒト褐色脂肪細胞は、生体内でヒト BAT 機能を調節する新しい遺伝子と経路を同定するための重要なモデルです。
25-fold more highly in human brown compared with white adipocytes (Fig. 1a and Extended Data Fig. 1b). We performed pathway analysis to identify canonical pathways whose components were more highly expressed in brown adipocytes (Fig. 1b). Of most interest was the serotonin degradation pathway, highlighting a possible role for serotonin metabolism in BAT function (Fig. 1b). This led us to prioritize and investigate the role of serotonin uptake by SLC6A4 in human BAT./p>2 and adjusted P values (Padj) <0.05), DIO2 is highlighted in grey owing to the log2(fold change) being 1.99. b, Top canonical pathways enriched in paired human white and brown adipocytes with z scores >2. eNOS, endothelial nitric oxide synthase; RXR, retinoid X receptor; VDR, vitamin D receptor; VEGF, vascular endothelial growth factor. c,d, qPCR of paired human white (yellow columns) and brown adipocytes (red columns; n = 12 biologically independent samples per group) (c) and paired murine inguinal/beige (blue columns) and brown adipocytes (red columns; n = 4 biologically independent animals per group) (d). e, 3H-serotonin uptake with and without increasing concentrations of the SERT inhibitor sertraline (1 nM to 10 μM) in paired human white and brown adipocytes (n = 6 biologically independent samples per group). ***P < 0.0001 for sertraline concentrations ≥10 nM versus brown adipocyte vehicle. Data are mean ± s.e.m. Data were analysed using DESeq2 (a), Ingenuity Pathway Analysis (Qiagen) (b), multiple paired t-test (Holm–Sidak) (c,d) or two-way repeated measures ANOVA with Sidak multiple comparisons (e). Significant P values are detailed in the respective panels. IC, internal control./p>200-fold greater in human brown compared with white adipocytes (Fig. 1c). The serotonin-metabolizing enzyme monoamine oxidase A (MAO-A) was also more highly expressed in brown adipocytes (Fig. 1c). Both the serotonin 2A and 2B receptors (5-HT2A/2B; HTR2A/B) were expressed in human brown and white adipocytes, although 5-HT2A mRNA levels were lower in brown adipocytes (Fig. 1c). The 5-HT2C (HTR2C), 5-HT3A-E (HTR3A-E), 5-HT6 and 5-HT7 receptors were not expressed in either cell type; the lack of 5-HT3A expression is of note because this receptor has been implicated in serotonin-mediated suppression of murine BAT thermogenesis28. There was no substantial expression of other 5-HT receptor subtypes in human brown adipocytes in the RNA-seq data (Extended Data Table 1)./p> 0.3) (Fig. 3i). The difference in 18F-FDG uptake by BAT between the SSRI and placebo phases correlated with the difference in CIT (Extended Data Fig. 4j). Circulating sertraline and its active metabolite norsertraline (Extended Data Fig. 4k,l) were detected only on the sertraline phase, but concentrations did not correlate with any measurements of BAT activity (see Source data for Fig. 3 and Extended Data Fig. 4)./p>1.5 g ml−1 normalized to body mass, which corresponded to tissues with a radio density on the CT scan with Hounsfield units between −190 and −109. Participants were classified into ‘BAT-positive’ or ‘BAT-negative’ based on the above analysis. The mean SUV and the volume of BAT with detectable 18F-FDG uptake were calculated for the BAT-positive patients./p> 2) were generated using Prism v.9 (GraphPad). RNA-seq data generated this study have been uploaded to ArrayExpress (E-MTAB-101123; details in Source data for Fig. 1)./p> 
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